科学家们用冷冻电镜（cryo-EM）成像了代谢酶与其抑制剂的结合，获得了空前的高分辨率。他们认为，这种技术将为药物研发带来一场革命。

了解一个酶与药物结合时的精确结构，就可以更好的设计药物来阻断或者增强酶的活性。美国国立癌症研究所NCI（隶属NIH）的Sriram Subramaniam博士领导研究团队，对β-半乳糖苷酶（beta-galactosidase）及其抑制子PETG（phenylethyl-beta-D-thiogalactopyranoside）进行了高分辨率成像（2.2 Å），并将结果发表在五月七日的Science杂志上。

“以成像人类蛋白为基础的药物研发进入了新时代，”NIH主管Francis S. Collins博士说。“近原子水平的蛋白结构，为理解细胞过程提供了极为详细的信息。”

药物研发人员往往要分析小分子与蛋白质的互作，而且分辨率越高越好。现在Subramaniam等人达到了cryo-EM成像迄今为止的最高分辨率（2.2 Å），此前只有X射线晶体衍射达到过这种水平的分辨率。这能为人们提供足够的结构信息，进行更好的药物研发。

用cryo-EM进行结构分析时，需要在液氮温度下瞬间冷冻蛋白质悬液，让蛋白质分子周围的水分保持类似液体的状态，然后再通过成像解析蛋白分子的三维结构。1995年，Richard Henderson曾作过一个大胆的预测：在理想条件下，冷冻电镜（cryo-EM）检测蛋白结构应该可以达到3 Å的分辨率。现在研究者们已经成功突破了这一理论极限。

“cryo-EM技术允许我们成像相对较小的蛋白，在接近天然环境的条件下获得高分辨率结构，蛋白结构不受结晶过程的影响。这些优势使其成为了革命性的技术，”Dr. Subramaniam说。

研究人员用大约四万张分子图像，建立了β-半乳糖苷酶结合PETG的结构模型。他们明确了PETG的结合位点，揭示了复合体中的离子和水分子，获得了极为详细的氨基酸排列。

Dr. Subramaniam及其同事近年来用cryo-EM研究了一系列有重要医学意义的分子，比如HIV的包膜糖蛋白以及脑细胞中的谷氨酸受体。而这项研究是分辨率最高的一次结构分析。

“Cryo-EM逐渐成为了结构生物学和癌症药物研发中的强大工具，” NCI 的Douglas Lowy说。“就算是难以结晶的蛋白，Cryo-EM也很容易获得高分辨率的三维结构。”