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只看楼主倒序阅读使用道具楼主发表于: 2012-11-18

关键词：高新技术制剂生产中药制剂

高新技术在中药制剂生产中的应用

经济学家预测，中国加入WTO，受益最大的是纺织业、交通旅游业和中医药行业。据《中药事业报》2000年1月17曰报道，中成药出口主要以获得FDA认可和高技术、高附加值的成品更受欢迎。实践证明，用现代高新技术对传统中成药进行二次开发，是我国高附加值中成药进入西方医药市场的捷径。应用现代科学技术，以及新工艺、新辅料、新设备研究开发中药新剂型，可从整体上提高中药的制剂水平，而确保中药制剂质量与疗效的稳定是中药实现现代化，走向国际市场的重要基础。
   　　1　粉碎技术
   　　中药有效成分的溶出速度与药物粉碎度有关，同时与药物在体内的生物利用度之间存在密切关系。刘产明等对不同粉碎度的三七进行了体外溶出度试验，结果表明，三七药材45min溶出物含量和三七总皂苷溶出量大小顺序为：微粉＞细粉＞粗粉＞颗粒[1]。为了提高中药粉碎度，近年来，超微细粉化技术在中药粉碎中的应用曰趋增多，应用超声粉碎、超低温粉碎等现代超细微加工技术，可将原生药从传统粉碎工艺得到的中心粒径150目～200目的粉末（75μm以下），提高到现在的中心粒径为5μm～10μm，在该细度条件下，一般药材细胞的破壁率≥95％。这种新技术的采用，不仅适合于各种不同质地的药材，而且可使其中的有效成分直接暴露出来，从而使药材成分的溶出和起效更加迅速完全。由于粉碎过程中不产生局部过热，且在低温状态下进行，粉碎速度快，因而最大程度地保留了中药材中生物活性物质及各种营养成分，可提高药效。对某些特殊药材的粉碎，应以其特点选择恰当的方法。根据中药不同来源与性质，粉碎可采用单独粉碎、混合粉碎、干法粉碎和湿法粉碎等方法。对一些富含糖分、具一定粘性的药材可采用传统粉碎方法如串料法；对含脂肪油较多的药材可用串油法；对珍珠、朱砂等可采用“水飞法”；对热可塑性的物料可采用低温粉碎等方法。
   　　2　浸提技术
   　　随着科学技术的进步，在多学科互相渗透并在对浸提原理及过程深入研究的基础上产生的浸提新方法、新技术，如半仿生提取法、超声提取法、超临界流体萃取法、旋流提取法、加压逆流提取法、酶法提取等不断应用，提高了中药制剂的质量。
   　　半仿生提取法：即从生物药剂学的角度，将整体药物研究法与分子药物研究法相结合，模拟口服给药后药物经胃肠道转运的环境，为经消化道给药的中药制剂设计的一种新的提取工艺。也就是先将药粉以一定pH的酸水提取，再用一定pH的碱水提取，提取用水的最佳pH和其它工艺参数的选择，可用一种或几种有效成分结合主要药理作用指标，采用比例分割法来优选。以芍药苷、甘草次酸为指标比较芍甘止痛颗粒“半仿生提取法”和传统水煎煮法的提取率，结果“半仿生提取法”优于传统水煎煮法[2]。以小檗碱、黄芩苷、栀子苷为指标，考查寒痛定泡腾冲剂4种提取方法，结果，半仿生提取法＞半仿生提取醇沉法＞水提取法＞水提取醇沉法[3]。
   　　超临界流体萃取法（SFE）：是利用超临界状态下的流体为萃取剂，从液体或固体中萃取中药材中有效成分并进行分离的方法。一般常用超临界CO2萃取法（SFE－CO2）。其优点是：压力范围为8mPa～30mPa，温度为35℃～80℃，可通过调控压力和温度，改变超临界CO2的密度，从而改变其对物质的溶解能力，选择性地萃取中药中的某些成分，使萃取到分离可一步完成。该法可在接近室温条件下萃取，适用于热敏性成分的提取。SFE－CO2技术也有一定的局限性。总体来说，它较适用于亲脂性、分子量较小物质的萃取，对极性大、分子量太大的物质如苷类、多糖类，要加夹带剂，并在很高的压力下进行，给工业化带来一定的难度。
   　　超声提取法：是利用超声波增大物质分子运动频率和速度，增加溶剂穿透力，提高药物溶出速度和溶出次数，缩短提取时间的浸取方法。用超声提取法从黄芩中提取黄芩苷，提高了黄芩苷的得率[4]。
   　　加压逆流提取法：是将若干提取装置串联，溶剂与药材逆流通过，并保持一定接触时间的方法。用此法可使冬凌草提取液浓度增加19倍，而溶剂及热能单耗分别降低40％和57％。
   　　酶法：中药制剂中的杂质大多为淀粉、果胶、蛋白质等，可选择相应的酶予以分解除去。针对根中含有脂溶性、难溶于水或不溶于水成分多，通过加入淀粉部分水解产物及葡萄糖苷酶或转糖苷酶，使脂溶性或难溶于水或不溶于水的有效成分转移到水溶性苷糖中。酶反应较温和地将植物组织分解，可较大幅度提高效率。在国内，上海中药一厂应用酶法成功制备了生脉饮口服液[5]。
   　　旋流提取法：采用PT－1型组织搅拌机，搅拌速度为8000r/min。原料不必预先加以粉碎。提取用水温度分别为20℃和100℃，处理时间20min～30min。旋流法(8000r/min)提取侧金盏花，对提取液中黄酮类化合物、皂苷、有机酸等进行分析表明，该法的提取效率高。

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3　分离纯化技术
   　　常见的分离方法有沉降分离法、滤过分离法、离心分离法；常见的精制方法有水提醇沉法（水醇法）、醇提水沉法（醇水法）、酸碱法、盐析法、离子交换法和结晶法等。实践表明，这些方法也存在一定局限性。近年来，出现了一些分离和精制的新方法，如絮凝沉淀法、大孔树脂吸附法、超滤法、高速离心法等。

   絮凝沉淀法是在混悬的中药提取液或提取浓缩液中加入一种絮凝沉淀剂以吸附架桥和电中和方式与蛋白质果胶等发生分子间作用，使之沉降，除去溶液中的粗粒子，以达到精制和提高成品质量目的的一项新技术。絮凝剂的种类很多，有鞣质、明胶、蛋清、101果汁澄清剂、ZTC澄清剂、壳聚糖等。
   　　用鞣酸和明胶精制小儿抗炎清热剂水提液，不仅成品稳定性好，澄明度也好，临床应用观察疗效优于原汤剂[6]。加入蛋清絮凝剂沉降药酒中的胶体微粒和大分子物质，可减少药酒中沉淀物的出现，从而提高药酒的澄明度[7]。将101果汁澄清剂用于玉屏风口服液的澄清，经与醇沉法比较了氨基酸、多糖、黄芪甲苷及总固体的量，前者能更好的保留有效成分，降低生产成本和周期[8]。将ZTC澄清剂用于八珍口服液的制备，并与醇沉法比较，结果表明，可较好的保留中草药指标成分[9]。
   　　壳聚糖又称可溶性甲壳素，是甲壳素的脱乙酰衍生物，乃一种新型的絮凝澄清剂。用壳聚糖澄清单味白芍提取液，能很好的保留其中芍药苷[10]。考察80味不同成分、不同药用部位药材的澄清范围，对其中部分单味药材进行鉴别及含量测定，并将絮凝液与水煎液、醇沉液作比较，结果表明，壳聚糖絮凝剂用于大部分单味中药浸提液均能起到一定澄清作用，保留其中大部分有效成分，并能明显提高多糖和有机酸的转移率[11]。
   　　超虑是一种膜分离技术，根据体系中分子的大小和性状，通过膜的筛分作用，在分子水平上进行分离，可分离分子量为1000道尔顿～1000000道尔顿的物质，起到分离、纯化、浓缩或脱盐作用。目前，该技术在中药制剂中的应用主要是滤除细菌、微粒、大分子杂质（胶质、鞣质、蛋白质、多糖等）。超滤法制备中药注射液工艺简单，具有提高中药注射剂澄明度，去除杂质和热原，保留更多有效成分及部分脱色的特点[12]。刺五加注射液、丹参注射液的制备工艺均可采用超滤法[13，14]。
   　　高速离心法是以离心机为主要设备，通过离心机的高速运转，使离心加速度超过重力加速度的成百上千倍，从而使沉降速度增加，以加速药液中杂质沉淀并去除的一种方法。沉降式离心机分离药液具有省时、省力，药液回收完全，有效成分含量高、澄明度高的特点，更适于分离含难于沉降过滤的细微粒或絮状物的悬浮液。高速离心法制备的清热解毒口服液与水醇法进行比较，检测其黄酮含量，结果表明，高速离心工艺流程短、成本低、有效成分损失少，黄酮含量显著高于水醇法[15]。
   　　分子蒸馏技术属于一种高新技术。在分离过程中，物料处于高真空、相对低温的环境，停留时间短，损耗极少，故分子蒸馏技术特别适合于高沸点、低热敏性物料，尤其是有效成分的活性对温度极为敏感的天然产物的分离，如玫瑰油、藿香油、桉叶油、山苍子油。
   　　大孔吸附树脂是近代发展起来的一类有机高聚物吸附剂，应用于中草药成分的提取分离效果较好。用大孔吸附树脂提取精制三七总皂苷，所得产品纯度高，质量稳定，成本低[16]。将大孔吸附树脂用于银杏叶的提取，提取物中银杏黄酮含量稳定在26％以上[17]。另外，大孔吸附树脂还可用于含量测定前样品的预分离。
   　　在提取和精制过程中还可以选用两种以上工艺联用，以取得更好的效果。将经ZTC澄清剂处理过的药液再用大孔吸附树脂吸附洗脱，得到质量稳定的银杏叶提取物（EGB），其黄酮和内酯分别达26％和6％以上[18]。用大孔树脂吸附与超滤技术联用对六味地黄丸进行精制，提取物重量只有原药材的46％，而98％的丹皮酚和86％的马钱素被保留[19]。用吸附澄清－高速离心－微滤法制备菖蒲益智口服液，可以更好地去除杂质，选择性保留有效成分，其中人参皂苷Rg1与总多糖均较醇沉工艺有所提高，并且缩短了工艺周期，实现了中药口服液的连续无醇化生产[20]。
   　　4　浓缩及干燥技术
   　　喷雾干燥是流化技术用于液态物料干燥的一种方法。因是瞬间干燥，特别适用于热敏性物料，故所得产品质量好，保持原来的色香味，且易溶解。利用喷雾干燥来制备微囊的研究正在进行，它是将心料混悬在衣料的溶液中，经离心喷雾器将其喷入热气流中，所得的产品是衣料包心料而成的微囊，这种微囊粉末可采用于直接压片，也可制备胶囊剂、糖浆剂或混悬剂。
   　　冷冻干燥是将干燥液体物料冷冻成固体，在低温减压条件下利用冰的升华性能，使物料低温脱水而达到干燥的一种方法。由于物料在高对绘空及低温条件下干燥，故对某些极不耐热物品的干燥很适合。王大林报道了一种喷雾通气冻干新技术，是利用冷的空气或氮气作为介质，迅速流经冻结物使水升华，喷雾冻干制得的产品微粒小、干燥快、时间短、均匀、流动性好，并具良好的速溶性[21]。近年来，对膏状物料和粘稠物料干燥的研究取得了较大进展，流态化技术、喷射技术、惰性载体技术，则是在此研究基础上发展起来的。旋转闪蒸干燥机、热喷射气流干燥机、惰性载体干燥机均适合热敏性物料和膏状物料的干燥。这些新的研究成果用于中药制剂生产，将大大改善中药加工的技术水平，提高生产效率。
   　　5　制粒技术
   　　流化床制粒技术（一步制粒技术）的特点是，可大大减少辅料的用量，浸膏在颗粒中的含量可达50％～70％，颗粒在沸腾状态下形成，表面圆整，流动性好。同时，由于制粒过程在封闭的制粒机内完成，生产过程不易被污染，成品质量能得到更好的保障。上海中药二厂采用流化喷雾干燥技术改进银翘片工艺，不但减少了制粒工序，而且制得的颗粒疏松，呈多孔状，压片后硬度高，崩解快，提高了片剂质量[22]。快速搅拌制粒技术是利用快速搅拌制粒机完成的制粒技术。通常将放有固体物料（辅料）的盛器提升密闭，由加料口加入中药浸膏，开启三向搅拌叶以一定的速度转动，使物料从盛器的底部沿壁抛起旋转的波浪，其波峰通过以高速旋转的刮粒刀，被切割成带一定菱角的小块，小块间相互摩擦，最后形成球状颗粒。该法制成的颗粒均匀、圆整，辅料用量少，制粒过程密闭、快速。
   　　干法制粒技术可通过滚筒平压制粒机完成。具一定相对密度的中药提取液，经喷雾干燥得到干浸膏粉，添加一定辅料后，以滚筒平压制粒机制粒。该法所需辅料少，甚至不用辅料。

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6　包衣技术
   　　包衣可分为药物衣、糖衣、薄膜衣等。药物衣的包衣材料是处方药物，如中药水丸可包朱砂衣、黄柏衣、雄黄衣等。
   　　糖衣以蔗糖为主要包衣材料，有一定的防潮、隔绝空气的作用，能掩盖药物的不良气味，可改善外观，易于吞服。这是目前制剂生产中一种常见的方法。
   　　薄膜衣是以聚合物为包衣材料。近年来，随着各种新型高分子聚合物的诞生及高效包衣锅的研制成功，薄膜包衣技术迅速发展，有逐渐取代糖衣工艺的趋势。与糖衣相比，薄膜衣具有生产周期短、用料少、片重增加少、衣层机械强度好、对药物崩解影响小等优点。
   　　我国传统的中药片剂、丸剂、颗粒剂多存在吸湿性强，易裂片、霉变的缺点。薄膜包衣技术的发展为克服上述难题找到了出路，为提高中药制剂质量开辟了新的途径。
   　　随着高分子学科的发展，新的薄膜包衣材料不断出现。传统薄膜包衣材料主要有胃溶和肠（小肠）溶型，随着新的pH敏感包衣材料的合成，使大肠和结肠定位给药成为可能。通过选择包衣材料和设计包衣处方，可形成的包衣膜在一定的pH范围内溶解或崩解，也可控制膜的渗透性，从而使包衣的药物在体内逐步释放出来，达到恒释、缓释、速释的目的，或者将药物制成在作用点释放的定位片以及将药物确切送入靶组织的靶向制剂。这些都使薄膜包衣具有强大的生命力和广泛的发展前景。
   7　固体分散技术
   　　固体分散技术指药物以微粒、微晶或分子状态等均匀分散在某一固态载体中的体系。水溶性和亲水性很强的物质常作为固态分散物载体，以增加一些难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物口服后的生物利用度。药物在载体中分散的状态分为简单低共熔混合物、固溶物、偏晶体、玻璃态固溶体和分子复合物等。常用于增溶作用的载体有水溶性聚合物，如PVP、PEG等；水溶性小分子化合物，如糖类物质蔗糖、葡萄糖等；有机酸类物质枸橼酸、琥珀酸等；其它亲水性辅料，如改性淀粉、微晶纤维素等[23]。近年来，也有人应用一些水不溶性载体或难溶性材料作为药物的载体，阻止药物的释放，以达到缓释或控释的目的。用于该目的的材料有水不溶性聚合物，如乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂等；脂质物如胆固醇、棕榈酸甘油酯等[24]。固体分散物的常用制备方法有：熔融法、溶剂法、熔融－溶剂法、表面分散法等。采用熔融法制备中药滴丸，如苏冰滴丸、香连滴丸、复方丹参滴丸等是固体分散技术在中药制剂中的典型应用。以PEG－6000与卵磷脂为载体，采用溶剂法制备青蒿素固体分散物，X射线衍射图谱表明，青蒿素以非晶体状态存在，该固体分散物显著增加青蒿素的体外溶出速率[25]。
   　　8　包合物技术
   　　β－环糊精包合物是一种超微型药物载体。其原料是环糊精（CD），药物分子被包合成嵌入环糊精的筒状结构内形成超微粒分散物。因此，β－环糊精包合物分散效果好，易于吸收，释药缓慢，副反应低。特别是中药中易挥发性成分经包合后，可大大提高保存率，并能增加其稳定性。王溶溶以紫苏叶挥发油、细辛挥发油的保存率作为评价指标，从生产角度研究挥发油β－环糊精包合物在颗粒剂生产中的应用，并采用正交法考查不同喷雾干燥条件对挥发油保存率的影响，结果挥发油保存率可达866％[26]。以β－环糊精包合技术制备冰片和蟾酥的包合物，并按比例取代冰片和蟾酥入药，制备六神丸，经质量检查、稳定性实验、刺激性试验和体外溶出试验，结果表明，用β－环糊精包合物制备的六神丸较好地保存了挥发性的冰片，减少了蟾酥的刺激性，且体外溶出较快，优于按原工艺制备的六神丸。
   　　9　微型包囊技术
   　　微型包囊技术是利用高分子材料（通称囊壁），将药物微粒或药液微粒（通称囊心）包埋成微小囊状物的技术，其制品称为微囊剂。药物微囊化后，具有延长疗效，提高稳定性，掩盖不良气味，降低在胃肠道中的副作用，减少复方配伍禁忌，改变某些药物的物理特性的特点。微囊以往多以凝聚法制备而成。近年来，用喷雾干燥方法制备微囊曰趋成熟。在喷雾过程中，由心材和壁材组成的均匀物料，被雾化成微小液滴后，受周围热空气的影响，使雾滴表面形成一层半透膜，形成粉末状微囊颗粒。采用喷雾干燥方法制备藿香油等挥发油微囊，考察油、水、胶三者比例对挥发油保留率的影响，并用气相色谱法测定了胡椒酚甲醚在原油和微囊中的含量，结果表明，该囊的化学稳定性明显优于原油。
   　　10　生物技术在中药现代化中的应用
   　　生物技术是本世纪最有生命力的一门高技术。主要包括细胞工程、遗传工程、酶工程和发酵工程等方面，已在医药方面得到广泛的应用。它在中药现代化的进程中同样有着广阔的应用前景。细胞工程发展较为成熟，它在贵重、匮乏药材如人参、红豆杉、紫草、长春花等细胞培养和毛状根培养方面已获得成功，目前已接近工业化生产规模。杜仲、肉丛蓉等细胞培养工作正在研究之中。
   　　近年来，基因工程在中药现代化研究方面得到迅速发展。它是研究中药作用机理方面有力的技术手段，如利用基因工程克隆植物催化酶，可达到增加中药材有效成分含量的目的。提高青蒿素、紫杉醇等重要天然产物产量的基因工程技术正在研究之中。基因工程在培养抗虫、抗病药用植物方面也起着重要作用。
   　　我国菌类发酵工程已取得重大成果。传统名贵菌类中药冬虫夏草及发酵产品已工业化生产，并逐步走向国际市场。
   　　中药现代化是历史发展的必然。虽然我国中药现代化已取得了较大成果，但中药走向国际还有很大距离。我国应加大力度调动各学科力量，充分利用现代科学技术，促进中药向现代化、国际化方向发展，提高中药产业的国际竞争力，为我国经济发展和人类健康作出贡献


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