中药质量控制方法 [复制链接]

中药质量控制是现代中药发展的瓶颈之一， 4&{!M _  
目前我国在现有标准中，中药材、中成药的质量标准大量限于鉴别外观、性状检查， 很少对其中有效成分进行检查。即使在建立成分测定的标准中， 所测成分大部分仅为1～2 个指标成分，而不是直接与疗效相关的有效成分。 V&*D~Jq  
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色谱指纹图谱分析是一种十分可行的质量控制模式，它可为中药材和中成药提供综合的、宏观的和可量化的质量评价。 $7NCb7%/L  
然而，根据中医药的理论和实践，中药尤其是复方中药，其中所含的任一成分都不能代表其整体疗效，现在我们都是从某一个部位着手。以药效为指标，一旦将指纹图谱技术作为中药的检测手段，这将使以复方配伍为主要特点的中医用药疗效更为可靠、质量更为可控，药效物质基础更为明确。 jXp. qK\"  
指纹图谱分析技术可以有效地量化检测出中药中的宏观质量信息，它与现行的单一指标成分或活性成分鉴定相比，其所含的信息是综合的多层次的和具体量化的，因此更为科学和合理，更为符合中药的药理，中药质量的最终检测标准也更为安全和有效。 #!})3_Qc(y  
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整理卡瓦胡椒资料的时候，发现一些植物药的做法，值得中药借鉴。 Od{jt7<j#  
卡瓦胡椒近年来成为西方国家最畅销的植物药之一，用于焦虑症的治疗，具有无成瘾性、耐受性好等优点。卡瓦胡椒中主要成分为6种结构相似的α-吡喃酮（α-Pyrone）类化合物，称之为卡瓦内酯（Kavalactone）。 . I ==-|  
kava质量控制较多的有两个方面：一是卡瓦总内酯，二是化学类型，所谓化学类型就是卡瓦内酯中6种主要成分的含量的排列顺序。有人做过系统的实验，不同产地的kava含这6种主要内酯相对比例是不同的，后来又发现其用途也有所区别，化学类型为246531的通常用作日常饮品，化学类型为426135的卡瓦胡椒可以使人产生短暂兴奋、愉快的生理作用，化学类型264531，传统上作医药用途用于治疗泌尿生殖道的炎症等，化学类型256431则可以产生持久的兴奋效果。因此说明这6种主要内酯的相对含量对卡瓦胡椒的质量有着很大的影响。 xS8,W  
给我们的提示是，在控制总成分含量的同时，应考虑主要化合物的相对含量的比例关系 Y:psZ  

介绍现今几种中药含量的控制方法，可为中药质量标准的改进及提高提供一些基础 lAi2,bz"  
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1 药材比例法 L{&U V0q!  
　　本法系指成品若干ml或 g 相当于原药材若干重量的表示方法 。从目前看，大多数制剂都可以用这种方法表示 ，此法适用于药材成分不明确的制剂 ，只能作为含量表示的一种过渡方法 ，所以这类制剂必须有固定成熟的生产工艺，严格的操作规程，才能 真正地体现药品的质量，否则药品的疗效将很不稳定，批与批之间，厂与厂之间，存在很大差异。如六味地黄丸等。 ,[!LCXp  
2 单体化学成分含量测定 k'3Wt*i  
　　处方中，某一药材的化学成分已经明确，或者君药中有一单体成分含量较高，或检查方法稳定，其他成分干扰少者，多用此法。这类检查方法相对复杂，因为测定单体必须对成分提取、分离，否则干扰多，操作过程损失多，易造成测量不准，所以科学的依据、成熟的检验方法是这类检查方法必不可少的。 V diJ>d[  
3 以其中一类成分作为含量控制 w$fJ4+  
　　有些中药，其中单体成分含量都不太突出 ，或无好的检测方法，或含量较大的单体并不是起药效的主要成分，而有效成分大多为生物碱、挥发油、总糖、总苷、总黄酮、总有机酸，为保证此类成分的作用，可以利用这一类成分的检验作为整个药品的含量检测。 Log|%P\  
4 以某一元素含量表示 D(]E/k@;~  
　　这类表示方法较少，主要是以含氮量作为含量控制，检验方法多采用《中国药典》中的氮量测定法。 7cTk@Gq  
　5 以在某种溶剂中的浸出物重量作为含量控制 ?cy4&]s  
　　这类中药主要是在提取过程中采用特殊溶媒，目前较常用的溶媒有甲醇、乙醇、等，故可用成品在这些溶媒中的溶解度作为检验指标。最常用的是乙醇浸出物，当然也有检验在水中浸出物重量的，检验方法可参考《中国药典》中的附录《浸出物测定法》。 oBQm05x"  

对于中药的质量控制，不仅仅是人来控制而且一定程度上也需要标准的提高。 da!P 0x9p  
分析质量管理（A.Q.C.—Analytical Quality Control）及质量保证（Quality Assurance）已成为药物分析的一项重要的计划内容。对仪器、试剂、方法、操作技术等进行系统的分析质量管理，可监督分析质量所处的状况，引起警觉并推动人们去改善分析工作的各个环节。即，分析质量管理的近期目的是通过对测定结果的分析，对该次测定结果作出评价，并按照设定指标决定结果的取舍，以保证测定结果的质量。远期目的是通过质量管理可以发现和分析造成“分析质量差”的原因，以便改进实验设计，提高测定质量。 ZD/jX_!t  
A.Q.C.可分为内部质量管理(Internal QC)和外部质量管理(External QC)两种计划。内部QC是指实验室内部的质量检验，它也是保证实验室间结果（外部QC）有可比性的基础。在各实验室做好内部QC的基础上，由中心试验室或协调实验室每年分发一、二次标准对照样品，并分类进行分析，然后综合各实验室提供的分析结果并进行统计处理，把结果及时送给各个实验室，从而发现一些系统误差并评价所采用的分析方法以及分析数据的质量。 igL<g  
应当指出：A.Q.C.工作本身只能是检验分析结果的质量，而不能直接改进分析结果的质量。 {V19Zv"j  
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关于中药和植物药的质量控制我也想说两句，因为今年8月我在清华的时候有幸参加了罗教授组织的一个会议，当时邀请了国家药品监督管理局的任德权副局长和中医局的苏刚强副司长，还有美国NIH-ODS的主任Bentz博士，大家一起讨论了中药控制和国际化的问题。会议的焦点就是指纹图谱，我们国家目前对指纹图谱的热情是很高的，主要是目前指纹图谱的应用确实把中药的质量给提高了一个档次，有效的控制了药物的质量。 CBYX]  
我先说一下质量标准体系，体系包括四大部分，1,药材 2,饮片 3，提取物 4,中药制剂 这四点的核心技术就是指纹图谱，通过指纹图谱来建造一个药物质量的检测平台。指纹图谱又分三部分，第一是药材的化学图谱，第二是化学组成图谱，第三是功效（药效）指纹图谱。 :(|'S4z  
对于每一个指纹图谱都有它特有的检验方法，由于内容太多我就简单的说一下。对于药材要从要从不同产地、收获季节、炮制方法，提取方法，工艺流程方面考虑几个样本，然后用不同的实验技术分析，分析方法主要有HPLC_DAD-MS-MS, HPEC-DAD-MS-MS,CEC-MS-MS,Chip-MS-MS,GC-MS,GC-IR等。功能指纹图谱要结合药材指纹图谱和化学成分指纹图谱进行组效关系的研究，每个成分鉴别从而形成药效成分指纹图谱，这需要大量的药理学实验，药理实验又分为几个水平。 BimjQ;jt I  
而对于每一部分的具体考察指标那就更多了，说起来不是这一个帖子能说完的，比如道地药材的选择，***联用技术的处理，指纹图谱的后处理工作，图谱在工业生产中的应用等等，那需要另开单独话题讨论了。 Oc].@ Jy  
一点小的意见 +gd2|`#  

建立对中药的质量控制体系必须立足于中药的特色。复方中药的整体作用特点决定了中药不同于西药。中药的质量控制方法必须能对起效的全成分（有机成分、无机成分和络合物成分）进行控制（这其中也需要基础药理研究的同步发展）。只有这样，所建立的质量控制体系才能真正达到控制中药质量、保证中药用药安全有效的目的。以上这一最终目的就决定了中药质量控制的难度。 4(neKr5\#  
现有的中药质量标准本身不足以控制成品功效稳定；而且生产本身也难以保证成品的一致。指纹图谱的出现应该说对中药的质量控制确实起到了推动作用。指纹图谱中草药、中成药的起效成分是物质群，虽然这一技术在某些方面还有无法解决的问题，但是以指纹图谱作为质量控制方法已成为目前的国际共识。 Xv <G-N4  
　　目前应用在中药质量控制方面的指纹图谱根据所用方法的不同可以分为三类： jc[_I&Oc_  
　　色谱指纹图谱、光谱指纹图谱和DNA指纹图谱。 4h!f/aF'  
　　色谱指纹图谱： <e]Oa$  
　　主要是GC（薄层液相色谱）和HPLC（高效液相色谱）指纹图谱的应用。　　光谱指纹图谱紫外（UV）指纹图谱： etT +  
　　以紫外光谱为基础的导数光谱能校正无关吸收、排除干扰，适用于亲缘关系较近且普通紫外光谱不易区分的药材。紫外谱线组法是一种四溶剂紫外光谱综合鉴别方法，能对药材进行理想的鉴别并达到对中成药质量有效控制的目的。 07Gv*
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　　红外（IR）指纹图谱： [ xOzzp4  
　　田进国等测试了大量中药的红外光谱，初步建立起对植物药、矿物药进行鉴别的红外光谱分析法。近年来，用红外指纹图谱法鉴别中药的研究较多，为该法用于中药鉴定奠定了基础。 - K%,^6  
　　核磁共振氢谱（HNMR）指纹图谱： [%50/_h  
核磁共振氢谱指纹图谱以其明显的特征性和良好的重现性，预示了其在中药鉴定中的应用前景。 YCe7<3>J4  
　　X-射线衍射（XRD）指纹图谱： <Llp\XcZ  
　　X－射线衍射分析应用于单一成分鉴定的历史较早。由于它具有图谱指纹性强、重现性好、操作简便等优点，美国于20世纪70年代中期将其列为药物鉴定方法之一。目前，我国要求一类和二类中药新药要附有粉末X－射线衍射谱。衍射图谱是中药材所含全部组分的图谱叠加，在衍射空间再现了传统宏观鉴定法特征。 '
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　　DNA指纹图谱： #j#_cImE  
　　随着分子生物学技术的发展，已有文献报道用DNA指纹图谱作为药材的鉴定方法。但是，DNA指纹技术要在中药材鉴定方面推广和普及还存在很大问题，关键是要降低检测成本和简化操作过程。 f)c~cJz<q  

中药质量控制方法 pLMRwgzr  
中医药有自己独特的理论体系，为中华民族的繁衍作出了巨大贡献。传统中药是在中医药理论指导下的药用物质，又是具我国特色、切实可行的创制新药的物质来源。中药生产涉及到多个环节：中药材资源—中药饮片（包括炮制）—中药方剂组成—中药制剂—中成药。只要其中任何一个环节控制不好，就会最终影响产品的质量和临床疗效的有效性及安全性。 <Sz52Suh>  
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　　中药尽管在国际上正逐步形成热点，而且以日本为首的发达国家正加强中药的基础性研究与中药质量保障体系的建设，但由于传统文化和认识上的差异，其研究思路方法未脱离化学合成药物的框架；对中药药性理论内涵的认识远不及我国的专家学者，加上在许多国家并未得到政府强有力的支持，对中药的基础性研究与中药质量保障体系的建设大都属民间机构活动，自然无法形成系统的研究体系。中药的基础性研究与中药质量保障体系的建设工作必然、也只能由中国人自己完成。 e*+FpW@  
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　　为了帮助大家了解中药质量保障体系和质量监控的有关理论和方法，我们从英特网上收集了一些相关资料，供大家参考。 9]t[J_YM  
 5Z4-Z  
　　　　　第一课 中药质量与质量控制方法概述　　　　　 sC[yI Up  
0y&I/2  
　　　　　第二课 中药材及其饮片质量控制 }F+zs*S  
H+ h07\? %  
　　　　　第三课 中药注射指纹图谱标准的实施与中药材GAP 9Pw0m=4  
0 ugT2%  
　　　　　第四课 中药指纹图谱质控技术的意义和作用 \5Vde%!$Z  
9WJz~SP+vR  
　　　　　第五课 论中药材市场产生假劣品的技术性原因　 _(m't n>   

yBLK$@9  
质控指标的选择是中药质量控制的关键 tU"raP^=  
J==SZ v  
什么是中药的活性成分，什么是中药有效成分(群),这些问题至关重要，对其认识的差异将导致研究方法的不同，最终导致质量标准及以其质量标准控制的药物活性都可能有很大差异。目前对中药有效成分的观点主要有：全成分论，多成分论和有限成分论。 avmcw~ TF  
全成分论[1]认为：从古至今，用于临床的中药主要是药用动植物等原材料，无论汤剂或大蜜丸，都包含中药中所有能溶解吸收的成分，中药在实质上是指除药渣外所有可溶、可被吸收的成分，中药的药效，是这些复杂成分综合作用的结果。至于哪些成分有效，哪些成分相辅相成等问题，由于中药成分的复杂性，难以阐述明白。因此，唯有将中药的全部可溶性成份入药，才符合中医的传统理论和经验。 "QoQ4r<|  
多成分论[2]认为:许多植物药已能分离鉴定出上百种化学成分,中药复方则更多,因此,有理由推论中药是个天然组合化学库(Natural Combinatorial Chemical Libraies, NCCL),其中的化学成分包括有效和无效化学成分,多种有效成分以低于它们中某一单体治疗剂量进入人体后,有选择地反复作用于某种疾病的多个直接靶点(治标)和间接靶点(治本),从而达到治疗疾病的目的。 4Ij-Ilg)%  
有限成分论[3]认为：体内中药来源成分能够全部或部分地代表该药整体疗效，且数目相对有限，远非人们想象的那样繁多，因为，(1)中药中大部分成分低微,进入体内后达不到有效浓度；(2)煎煮时溶于热水成分仅部分溶出,脂溶性成分则溶出更少；(3)口服仅部分吸收。 4YZS"K'E  
以上观点均只反映了中药的部分特征,实际上，中药由调节机体功能的共同成份和具有特定生物活性的功效成分组成，共同成份如多糖、蛋白质等高分子物质和氨基酸，微量元素，维生素等低分子物质，具有调节免疫、代谢等作用，是中药整体调节作用的物质基础；功效成分如各种生物碱、皂苷、黄酮等具有特定药理活性的化学成分，其作用完全符合西药作用规律，不同成分间可以发挥协同、相加或拮抗作用，针对某一临床应用可有若干种(类)不同成分共同发挥作用。如冬虫夏草，为传统名贵滋补中药，其质量评价以往多用腺苷为指标[4]。现代医学研究表明：中药的补益作用与抗衰老、增强机体免疫力密切相关[5]。冬虫夏草中含有腺苷、鸟苷和尿苷等多种核苷类成分，而核苷类成分均有抗衰老和免疫增强作用[6]，且天然冬虫夏草中的核苷类成分主要来自大分子核(苷)酸的降解[7]，因此，仅以腺苷作指标，难以准确反映冬虫夏草之功效。此外，冬虫夏草多糖具有抗氧化和免疫增强作用[8,9]，是冬虫夏草补益作用的主要有效成分之一，应作为其质量控制指标。总之，为使质量控制既能充分体现中药特点,又能符合现代医药学的要求，中药质量控制的效应指标应包括具有整体调节功能的共同成分和具有特定生物活性的功效成分。 ]0D}T'wM  
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中药色谱指纹图是一种综合的、可量化的鉴别手段，是当前符合中药特色的评价中药真实性、稳定性和一致性的质量控制模式之一。整体性和模糊性是它的基本属性。色谱指纹图应满足专属性（或称唯一性）、重现性和实用性的技术要求。 \qi
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色谱指纹图谱强调的是“准确的辨认(accurate recognition）” ，而不是“精密的计算”(precise calculation）”；比较图谱强调的是相似（ similarity）而不是“相同identical) ” 。指纹图谱的作用主要是反映复杂成分的中药及其制剂内在质量的均一性和稳定性。 TEUY3z[g  
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色谱专家认为应该分离度越高越好，分出的峰越多越好；信息处理专家也认为给出的数据越多越好。但国际协调会议关于定量分析的精密度和准确度的问题说“分析的结果并非越精密越准确越好，而是达到分析对象的要求即可” 。引申过来可不可以说指纹图谱的峰不是越多越好，而是达到构成指纹特征的目的即可，不少中药成分都很复杂，复方制剂更加复杂，指纹图谱是质量标准的一部分，我们不得不在提高分离度与普遍的适用性之间平衡得失。药材一般单一成分峰不能构成指纹（如芍药昔），但在复方制剂中，处方中某药材最具特征的成分可以构成复方制剂指纹图谱的组成部分。总之，一切以品种特点、基础研究、试验条件和主要目标而定。

中药的质量控制应当从源头即种植做起，从源头上保证中药材的质量，目前尚没有一套完整的方案来保证中药的质量，这主要有以下几个方面的问题： Gt9wR  
1.中药材的种植在一个相对开放的系统中，各种条件尤其是气候条件难以控制和把握； 9?+9UlJ7K  
2.中药的生产是一个相对粗放的生产过程，我们在制定山茱萸各个生产环节标准操作规程的过程中就发现，很多生产过程都留有一定的旷度和余地，因为在大田中很多是人的操作过程，很难做到标准一致； x}fn'iUnm  
3.目前药典对中药有效成分只是做了一个下限的规定，而没有上限的规定，这不可避免的造成了中药材质量的参差不齐；如果其不作为西药的原料药来用的话，有效成分含量高并不见得就是好事； 7J>Gd  
4. 中药的药效是一个综合反应过程，目前有很多中药还没有搞清楚其作用机理和有效成分，指标成分并不能代表有效成分。 b syq*  
因此，建议结合数学中的模糊聚类系统，建立中药材各种次生代谢产物的模糊综合评判系统来综合评价药材及药品的质量。 b|^I<7