杂质谱在很大程度上取决于制造工艺;即使对于相同的微生物菌株,其杂质谱也不尽相同。通常,纯化步骤包括柱层析过程,另外,超滤对于获得足够纯度的活性物质可能至关重要。 ?da 3Azp
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半合成药物未包含在欧洲药典总论“发酵产品”中。但是若有必要,发酵所得起始原料的标准应该遵守现有指导原则,包括总论中描述的基本概念。 9':$!Eoq
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发酵后合成途径越短,发酵起始原料越复杂,和欧洲药典总论的相关性也就越多。因此,对于半合成抗生素,需要详细描述发酵步骤以及总论中要求的其他方面,尤其是纯化步骤应有详细描述,除非能够证明发酵起始物质以及发酵后合成步骤的数量和/或性质并不复杂。 W#!\.m`5
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这些合成步骤应该能促使最终活性物质中发酵副产品的相关损耗和失活,所以,某些反应如发酵产品的酯化,醚化和成盐反应(如:红霉素乙基琥珀酸酯或红霉素乳糖酸盐等红霉素衍生物)并不认为是重要的合成步骤,省略对发酵工艺,特别是对纯化过程的详细描述是可行的。 0CROq}
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在发酵起始原料并不复杂的情况下,考虑到发酵后合成步骤的数量和性质,提供发酵起始原料的适宜内控标准被认为是符合要求的,内控标准包括含量测定、组分分布(如果相关)、有关物质(明确的杂质、不明确的杂质以及总杂质)。这在任何情况下都应是合理的。
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发酵后产生的有关物质包括副产品,中间体和降解产品。对于半合成产物,杂质也包括发酵起始原料以及该起始原料中的有关物质,合成副产品(包括起始原料中杂质的合成副产物),合成中间体和降解产品。 llzl-2`/
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